却又为申生说好话，这是为了洗清自己陷害的嫌疑，破坏了申生与晋献公的父子之情，骊姬马上就要使出致命一击了。
一天，骊姬派人到曲沃去告诉申生：“国君梦到了你母亲齐姜，你应该尽快祭祀她。”此时申生并不知道骊姬几次三番暗害他的事，还以为她是告诉他如何讨好父亲，于是赶快在曲沃举行典礼，祭祀齐姜，然后将祭肉送回国都，进献给晋献公。当时晋献公正在郊外打猎，使者就将祭肉送到了夫人骊姬的宫中，骊姬趁此机会在肉中下了毒。
几天以后，晋献公打猎归来，骊姬将祭肉端出来，告诉晋献公这是公子申生祭祀齐姜的祭肉。晋献公很高兴，就打算食用，骊姬又忽然想起来似的从旁制止道：“这肉是从宫外来的，请先验毒。”晋献公就派人割下一块肉去喂狗，发现狗竟然口吐白沫、抽搐着倒毙了，又找了个宦官食用，宦官也随即死于非命。晋献公大惊失色，一时反应不过来发生了什么事，骊姬在一旁大哭：“这是太子的狼子野心啊！”
晋献公大怒，认为这是申生的老师杜原款教坏了自己的儿子，便命人杀了杜原款。有人劝申生：“您是无辜的，为何不逃离晋国？”申生说：“我不能逃走，我走了，这罪名必将落在国君的头上，宣扬父亲的过错，必将贻笑诸侯，又有谁会愿意收留这样的人呢？逃走会加重自己的罪过，国君如果要我死我也不应逃避，我就在此伏首等待命运的安排，绝不逃走。”
说实话，太过于固执的人没有好下场。这仅仅是对于他本身来说。
申生不肯离开晋国，而晋献公
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也犹豫不决，不忍心杀死自己的儿子，骊姬见此事陷入僵局，但是夜长梦多，会有变故发生。于是便亲自去见申生，泪流满面地指责他：“你竟然对自己的父亲做出如此残忍的事，又怎么可能用仁爱之心对待百姓呢？杀死自己的父亲来求好处，人人都会唾弃你，你还想长命百岁吗？”
申生听了骊姬的话，以为父亲已经认定自己投毒弑父，再无洗雪沉冤的希望，又想到以后人人都会鄙夷他是弑父弑君之人，天下再无立足之地。在悲愤与绝望的双重打击下，申生再也不想活在世上，便在宗庙之中上吊自杀了。申生临死之前派人找到自己的外祖父、大夫狐突传话说：“申生有罪，没有听从您的话，以至于今日自蹈死地。如今申生不敢贪生怕死，只是国君年迈、国家多难，您如果能够出山辅佐国君，申生虽死无憾。”
骊姬如愿以偿地逼死了太子申生，就将矛头对准了公子重耳和公子夷吾，她私下对晋献公进谗言说重耳和夷吾都参与了申生毒害父亲的阴谋。申生之事对晋献公的打击很大，他再也不敢相