认为是多样化的，包括旁路信号通路的激活，如MET或HER2扩增，罕见的通过小细胞转化或上皮-间充质转化的表型改变，以及其他致癌驱动因素的改变，如BRAF，KRAS和RET，或EGFRC797S突变总体而言，T790M阴性EGFRTKI耐药仍然是一个有重大医疗需求的患者群体目前的治疗选择主要局限于细胞毒性化疗，免疫检查点抑制剂的反应率较低尽管上述先前的研究已经确定了与抗药性有关的假定的基因组改变，但这些方法在很大程度上局限于利用靶向面板进行基因组图谱分析，或者在没有伴随基因组分析的情况下进行转录图谱分析重要的是，在抗性发生时，缺乏无偏移和完整的分子图谱研究，用于联合描述支撑抗性状态的基因组和转录特征
在这里，通过对59例1G/2GTKI耐药的EGFR突变的NSCLC患者的全外显子组和转录组的分析，我们首次提出了EGFRTKI耐药的基因组和转录综合描述我们首先分析了特定的基因改变与耐药性发生反复相关的程度，重新评估了先前报道的许多EGFRT790M突变以外的遗传耐药性机制的统计证据通过对T790M+和T790M队列的进一步对比，我们描绘了这两种不同抗性状态背后的基因组和转录改变值得注意的是，这在T790M病例中显示了频繁和广泛的去分化和谱系可塑性此外，我们探索了EGFRTKI耐药的免疫格局，显示许多T790M样本是“热”肿瘤，在一线EGFRTKI上进展时间较短，这表明在这组EGFRTKI耐药肿瘤中，免疫微环境具有靶向和调节作用